上次我们讲了乙肝的临床治愈的相关内容，这次我们详细讲讲乙肝表面抗原（HBsAg）清除与最新的药物研发相关内容。
通过以往几期的学习我们了解到：目前治疗方法的局限性在于乙型肝炎早期乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）血清学清除率低，当前的慢乙肝抗病毒疗法可抑制HBV复制，但不能完全消除病毒。因此如何在有限疗程治疗后实现持久的乙肝病毒DNA（HBV DNA）和HBsAg抑制，即功能性治愈，是现阶段研究者们主要的研究方向。
目前研究者们在探索新的慢乙肝（CHB）治疗方法，包括研发针对HBV复制周期各个阶段的抗病毒药物(如病毒进入、病毒复制、cccDNA产生和病毒蛋白释放等相关抑制剂)，同时也包括各种免疫调节类药物。这些新药有望能帮助CHB患者早日彻底清除血清HBsAg，实现临床治愈，主要包括以下几类：
第一类：乙肝病毒（HBV）进入抑制剂
这类药物能够阻止乙肝病毒（HBV）进入初始肝细胞，从而阻止进一步的感染。这类药物可以与钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）结合（这个蛋白是乙肝病毒进入肝细胞的关键蛋白）并具有抗病毒活性。通俗的讲就是不让乙肝病毒进入肝细胞。这类药物正在研究的有Myrcludex B、环孢菌素A类化合物及其衍生物、贺普拉肽等。
第二类：核衣壳组装调节剂（CpAMs）
这类药物干扰乙肝病毒前基因组RNA（pgRNA）包装和逆转录。它能够形成功能失调的衣壳，而功能失调的衣壳会减少感染性病毒粒子的产生，并减少肝细胞核中cccDNA的补充。核衣壳组装调节剂单独使用可降低血清HBV DNA和HBV RNA水平，但对于降低HBsAg水平没有效果，未来可能将CpAMs联合其他新型药物（特别是靶向HBsAg药物）使用，以实现功能性治愈。这类药物通俗的讲就是干扰乙肝病毒的复制，减少病毒的产生。这类药物有莫非赛定（GLS4）、JNJ6379、RG7907（RO7049389）、ABI-H0731、ABI-H2158、ABI-H3733等。
第三类：转录后调控抑制剂（RNAi或寡核苷酸）
RNA干扰（RNAi）可以直接靶向HBV转录物并诱导其降解，导致基因沉默。单链寡核苷酸（SSOs）是与靶转录物互补的小核酸，在结合后同样会诱导其降解。通俗的讲就是不让乙肝病毒复制，使其失去功能。这类药物有ARO-HBV（JNJ3989）、GSK3389404（GSK404）、GSK3228836（GSK836）等。
第四类：HBsAg释放抑制剂
这类抑制剂的作用原理与第三类药物相同，即阻断具有免疫抑制特性的HBsAg颗粒的释放，进一步阻断天然免疫应答。比如核酸聚合物(NAPs)是一类新型的广谱抗病毒化合物，一是阻断受感染的肝细胞释放HBsAg来抑制HBV感染，二是阻断了血清中HBsAg的补充，可以增强免疫治疗(如PEG-IFN)的疗效，有助于促进宿主免疫介导的病毒清除，具有重要的临床意义。这类药物还有RG7834、Rep2139-Mg、Rep2165-Mg等。
第五类：直接cccDNA靶点药物
这类药物能够抑制cccDNA形成或破坏现有cccDNA稳定，但尚在实验研究阶段。这类药物有CHR-101、BSBI-25等。
另外免疫调节类药物也正在积极研究之中，比如Toll样受体激动剂、检查点抑制剂、治疗性疫苗等。治疗乙肝病毒的药物研究方兴未艾，未来可期，为实现世界卫生组织及我国2030年消除乙肝的目标，国内外的研究者们正在争分夺秒，加倍努力，相信不远的将来，我们一定能够实现一个没有乙肝的世界！
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