温子荣，主任医师，青岛大学兼职教授，肝病九科主任。青岛市感染病学专科分会副主任委员，山东省中西医结合传染病学会委员，青岛市肝病学会委员，青岛市医学科研学会委员，青岛市市北区科协代表。1986年毕业于潍坊医学院，从事感染性疾病临床、科研、教学工作30余年，在各型病毒性肝炎、肝硬化、肝衰竭、脂肪肝、自身免疫性肝病的诊断与治疗方面积累了丰富的临床经验，特别是在慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面具有较深的造诣，先后在国家级刊物上发表学术论文20余篇，主编、参编著作5部。
关注非酒精性脂肪肝
近年来，脂肪肝已经成为全球重要的公共健康问题。在中国，非酒精性脂肪肝已经超越慢性病毒性肝炎成为第一大肝脏疾病。且令人生畏的是，如不及时诊治，脂肪肝不仅可发展为脂肪性肝炎甚至是肝硬化和肝癌，同时与心血管疾病、糖尿病等密切相关。然而，非酒精性脂肪肝没有引起足够重视，患病率和严重性被严重低估，众多非专科医生对于脂肪肝存在认知误区。下面就非酒精性脂肪肝做简单介绍。
一、非酒精性脂肪性肝病定义
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题。
二、流行病学
NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1-2，12]肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25％、肝硬化为2%～8％，2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92%。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右。
三、非酒精性脂肪肝的危险因素
NAFLD的危险因素包括：高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式，IR、代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝脂肪变关系密切，但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症，体质量指数（body mass index, BMI）和(或)腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见。近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关，腰围比BMI更能准确预测脂肪肝。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪变主要与IR和代谢紊乱有关；NAFLD是血HBV DNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因。
四、自然转归
NAFLD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查（简称肝活检）组织学类型。NAFL进展很慢，随访10～20年肝硬化发生率低（0.6%～3%），而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[1-2]。年龄>50岁、肥胖（特别是内脏性肥胖）、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素。在NAFLD漫长病程中，NASH为NAFL发生肝硬化的必经阶段。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比，NASH患者肝纤维化进展相对缓慢，失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人。对于IR个体，NAFL是发生NASH和肝硬化的前提条件；脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降，NAFL作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能。此外，在其他慢性肝病患者中，并存的NAFL及其基础疾病可促进肝硬化和肝细胞癌的发生，并降低非基因3型慢性丙型肝炎患者干扰素抗病毒治疗应答。
五、诊断策略
1．临床诊断
明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件[3-5,9-10]：（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周（女性< 70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：①肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释[4]；和（或）②有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上[4-5，9]。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断[4-5，9]。
2．病理学诊断
NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。与成人不同，儿童NASH汇管区病变（炎症和纤维化）通常较小叶内严重。推荐NAFLD的病理学诊断和临床疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分（NAFLD activity score, NAS）和肝纤维化分期。
NAS积分（0～8分）
1、肝细胞脂肪变：
0分（<5%）；
1分（5%～33%）；
2分（34%～66%）；
3分>66%）。
2、小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）：
0分，无；
1分（<2个）；
2分（2～4个）；
3分（>4个）。
3、肝细胞气球样变：
0分，无；
1分，少见；
2分，多见。
NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变>33%者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。
肝纤维化分期（0～4）
0：无纤维化；
1a：肝腺泡3区轻度窦周纤维化；
1b：肝腺泡3区中度窦周纤维化；
1c：仅有门脉周围纤维化；
2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；
3：桥接纤维化；
4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化（因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻）。
不要轻易将没有脂肪性肝炎组织学特征的隐源性肝硬化归因于NAFLD，必须寻找有无其他可能导致肝硬化的原因。
六、治疗措施
1．健康宣传教育，改变生活方式
通过健康宣教纠正不良生活方式和行为，参照代谢综合征的治疗意见，推荐中等程度的热量限制，肥胖成人每日热量摄入需减少2092～4184kJ（500～1000千卡）；改变饮食组分，建议低糖低脂的平衡膳食，减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量；中等量有氧运动，每周4次以上，累计锻炼时间至少150min。通常需要有一定程度的体质量下降才能有益于包括NAFLD在内的代谢综合征组分的康复。
2．控制体质量，减少腰围
合并肥胖的NAFLD患者如果改变生活方式6～12个月体质量未能降低5%以上，建议谨慎选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃静脉曲张，重度肥胖症患者在药物减肥治疗无效时可考虑上消化道减肥手术。NAFLD患者的血清酶谱异常和肝组织学损伤通常伴随体质量下降而显著改善，但是最有效的减肥措施以及减肥药物的安全性和如何防止体质量反弹都有待进一步探。
3．改善IR，纠正代谢紊乱
根据临床需要，可采用相关药物治疗代谢危险因素及其合并症。除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮）以及他汀类等药物，以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。但这些药物对NAFLD患者血清酶谱异常和肝组织学病变的改善作用，尚有待进一步临床试验证实。
4．减少附加打击以免加重肝脏损害（Ⅲ）
NAFLD特别是NASH患者应避免体质量急剧下降，禁用极低热卡饮食和空-回肠短路手术减肥，避免小肠细菌过度生长，避免接触肝毒物质，慎重使用可能有肝毒性的中西药物和保健品，严禁过量饮酒。
5．保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化
保肝抗炎药物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有争论，目前并无足够证据推荐NAFLD/NASH患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下，保肝抗炎药物作为辅助治疗主要用于[10，16，23]以下情况（Ⅲ）：
（1）肝组织学确诊的NASH患者；
（2）临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，例如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者；
（3）拟用其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现血清转氨酶增高者；
（4）合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病者。
建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种中西药物，疗程通常需要6～12个月以上。
6．积极处理肝硬化的并发症
根据临床需要采取相关措施，防治肝硬化门静脉高压和肝功能衰竭的并发症。NASH并肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及NAFLD并发肝细胞癌患者可考虑肝移植手术治疗。肝移植术前应全面评估代谢危险因素及其合并症，术后仍需加强代谢综合征组分的治疗，以减少NAFLD复发和提高患者的生存率。
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